Pathophysiologie der Tonsillektomie

Pathophysiologie der Tonsillektomie

Pathophysiologie der Tonsillektomie

[1] Klinik für Dermatologie, College of Medicine, Qassim University, Buraidah, Saudi-Arabien

[2] Institut für Pathologie, College of Medicine, Qassim University, Buraidah, Saudi-Arabien

1. Einleitung

Das Wort «Psoriasis», ist von dem griechischen Wort «Psora» im Sinne von «Juckreiz» oder «Schorf» oder «Hautausschlag» abgeleitet, obwohl die meisten Patienten leiden unter der Bedingung nicht von Juckreiz klagen. Es ist seit der Antike bekannt und wurde ursprünglich eine Art von Lepra betrachtet. Seit geraumer Zeit jetzt ist es eines der häufigsten menschlichen Hautkrankheiten. Bis auf ein paar Jahrzehnte zurück, Psoriasis eine chronische entzündliche Dermatose angesehen wurde mit wenn auch genetische Faktoren an der Pathogenese beteiligt.

Es wird nun eine multifaktorielle Erkrankung beschrieben, die mehrere Faktoren wie genetische Veranlagung, Umwelt, immunologisch vermittelten Entzündungen und mehrere modifizierenden Faktoren wie Adipositas, Trauma, Infektion und einer möglichen Mangel der aktiven Formen von Vitamin D3 hat. Verschiedenen Untergruppen von T-Lymphozyten, Antigen-präsentierende Zellen (APC), Keratinozyten, Langerhans-Zellen, Makrophagen, natürliche Killerzellen, ein Feld von Th1-Typ Zytokine, bestimmte Wachstumsfaktoren, wie den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), Keratinozyten-Wachstumsfaktor (KGF) etc beteiligt sind [1].

Psoriasis wurde lange als entweder eine Störung des Keratinozyten-Wachstums oder eine chronische Entzündung. Allerdings Fortschritt in der immunologischen Techniken und in genetischen Analysen in den letzten vier Jahrzehnten in einer Neubewertung der Pathophysiologie beteiligt geführt. Einige halten Psoriasis als organspezifischen Autoimmunerkrankung, die von einem aktivierten zellulären Immunsystems ausgelöst wird, und ist ähnlich zu anderen immun-vermittelten Erkrankungen, wie Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose und juvenile-onset diabetes. Alle diese passen die Definition einer Autoimmunerkrankung, wie "ein klinisches durch die Aktivierung von T-Zellen und B-Zellen oder beide in Abwesenheit eines laufenden Infektion oder andere erkennbare Ursache verursacht Syndrom" [2]. Von den vielen Faktoren, postulierte in der Pathophysiologie von Psoriasis und psoriatischer Arthritis beteiligt zu sein, ist es offensichtlich, dass der Mechanismus der Entwicklung der vorliegenden symmetrisch discoid Plaques mit silbrigen Schuppen führt, ist klar noch nicht verstanden. Trotz der Fülle von Forschungsstudien in der Pathogenese stellt Psoriasis immer noch eine Herausforderung für die wissenschaftliche Gemeinschaft zu sein, ein für allemal, festzustellen, wie und warum es auftritt und damit die Magie Medikament zu entwickeln, sie zu behandeln.

2. Die Rolle der genetischen Faktoren

Die Idee, dass Psoriasis eine genetische Komponente hat seit mehr als 100 Jahren dort gewesen, aber es war Lomholt klassische epidemiologische Studie im Jahr 1963, die die genetische Komponente bei der Psoriasis wirklich etabliert. Er untersuchte mehr als 11.000 der 30.000 Einwohner der Färöer-Inseln und studierte psoriatischer Patienten und ihre Angehörigen nicht betroffen. Er fand eine klare genetische Basis als das Auftreten von Psoriasis viel größer war unter der ersten und zweiten Grades von Patienten mit Psoriasis. Lomholt war jedoch nicht in der Lage ein bestimmtes Vererbungsmuster zu etablieren [3].

Weitere Studien in Schweden durchgeführt und später in Deutschland unterstützt Lomholt Daten. Hellgren veröffentlichte umfangreiche Daten, die Prävalenz von Psoriasis zeigt 7,8% im ersten Grades zu sein im Vergleich mit einer Prävalenz von 3,14% in den entsprechenden Kontrollen und 1,97% in der Gesamtbevölkerung [4].

3. Rassen & geografischen Variationen

Obwohl Psoriasis weltweit auftritt, ist die Prävalenz am höchsten in den skandinavischen Ländern und in Nordeuropa (3%); im Gegensatz dazu die Prävalenz in Nordamerika und Großbritannien seine Prävalenz ist ~ 2%, während in Japan die Prävalenz ~ 0,2% der Bevölkerung ist. Weitaus interessanter ist die Tatsache, dass es in Indianer selten ist, obwohl es viel häufiger n den USA, wo 3 Millionen Büro-Besuche für Psoriasis bestehen jedes Jahr, im Wert von über $ 3000000000 [5]. Sie trägt zu etwa 1-5% aller Hauterkrankungen in Saudi-Arabien [6].

3.1. Aufbau einer genetischen Komponente

In den vergangenen zwei Jahrzehnten oder so, ist eine wesentliche Rolle für die genetischen Faktoren in Bezug auf die Anfälligkeit für Krankheiten und Ausdruck kumulative Evidenz Festlegung basierend auf Familie basiert Untersuchungen; populationsbasierte epidemiologische Studien, Assoziationsstudien mit menschlichen Leukozyten-Antigene (HLAs), genomweite Kopplungs Scans und Kandidatengen-Studien innerhalb und außerhalb des Major Histocompatibility Complex (MHC) Region [7 & 8].

3.2. Konkordanz

Es wird in verschiedenen Studien für eineiigen Zwillingen Variation in Übereinstimmung markiert: 35-73% und die Konkordanz nie annähernd 100% die Möglichkeit erhöht, dass genetische Faktor wahrscheinlich mit Umwelt diejenigen handeln = 14.12 Fitz. Die Konkordanz der Psoriasis bei eineiigen Zwillingen näherte 65-72%, im Vergleich zu 15-30% in zweieiigen Zwillingen. Bestimmung der Konkordanz bei älteren Zwillingspaare von einem nationalen Zwillingsregister in Dänemark ergab fast 90-100% Erblichkeit [5]. in einer australischen Studie wurde jedoch die eineiigen Zwilling Konkordanz zu erheblich niedriger (35% für eineiigen Zwillingen und 12% für zweieiige Zwillinge) gefunden, um eine geschätzte Erblichkeit von 80% ergab [9].

3.3. Vererbungsmuster

Trotz all der Arbeit an Psoriasis hat das Vererbungsmuster nicht von verschiedenen Autoren ermittelt und hat Psoriasis, ein einzelnes Gen Erkrankung mit autosomal-dominant vererbt mit variabler Expressivität und Penetranz oder eine autosomal rezessive Erkrankung, weil von mehreren betroffenen Personen berücksichtigt worden in eine Familie. Patienten mit mehr Dominanz von genetischen Faktoren haben schwerere Krankheit und in einer jüngeren Altersgruppe. Das Risiko für eine Person, Psoriasis zu entwickeln ist 41%, wenn beide Eltern betroffen sind; 14%, wenn ein Elternteil betroffen, 6%, wenn ein Geschwister betroffen und nur 2%, wenn kein Elternteil oder Geschwister betroffen ist [10].

Allerdings Swanbeck et al empirische Daten, die für die genetische Beratung von mehr relevant sein können. Nach der Beurteilung über 3000 Familien, in denen ein oder beide Elternteile Schuppenflechte hatte, um die berechnete Lebensdauer Risiko von Psoriasis bekommen, wenn kein Elternteil, ein Elternteil oder beide Elternteile Schuppenflechte gefunden haben 0,04, 0,28 und 0,65 zu sein, beziehungsweise. Wenn es bereits ein betroffenes Kind in der Familie war, waren die entsprechenden Risiken 0,24, 0,51 und 0,83 bzw. [11].

Der Besitz bestimmter HLA-Klasse-I-Antigene, insbesondere HLA-Cw6, ist mit einem früheren Alter von Beginn und mit einer positiven Familiengeschichte verbunden. Diese Erkenntnis führte zu dem Vorschlag, daß zwei verschiedene Formen der Psoriasis sind: Typ I Psoriasis, mit dem Alter des Einsetzens vor 40 Jahre und HLA-assoziierten und Typ II, mit dem Alter des Einsetzens nach 40 Jahren und HLA Assoziationen fehlt, obwohl viele Patienten tun passen in diese Klassifizierung nicht. Es gibt keinen Beweis, dass Typ I und Typ II Psoriasis reagieren unterschiedlich auf verschiedene Therapien. Bisher zwischen 10 und 20 Chromosomenregionen wurden vorgeschlagen, Psoriasis Gene beherbergen, aber weniger als eine Handvoll Gene identifiziert wurden. Dies ist darauf zurückzuführen, teilweise auf ihre risikoarme Effekte und die Einschränkungen in der Anzahl der Patienten und deren Familien, die untersucht wurden. Ein Ort konsequent in den Studien der Psoriasis identifiziert ist die Klasse-I-Region des Major Histocompatibility Locus Antigen Cluster. Es ist jedoch geringer Penetranz — etwa 10% — zeigt an, dass andere genetische und Umweltfaktoren sind ebenfalls beteiligt. Die Identität der Psoriasis Anfälligkeit 1 (PSORS1 ) Bleibt umstritten. Obwohl die Verbindung mit Human-Leukozyten-Antigen (HLA) Cw6 und Psoriasis mehr als 25 Jahren Alter berichtet wurde, die umfangreiche Verknüpfungsungleichgewicht über den Klasse-I-Region und ihrer komplexen Evolutionsgeschichte sehr schwierig Identifizierung der Suszeptibilität Variante (n) durchgeführt. Gene in dieser Region etwa 160 Kilobasen Telomer an HLA-C, wie corneodesmosin liegend (CDSN ) Und der α-Helix-Coiled-Coil-Stange (HCR ), Wurden als Kandidaten vorgeschlagen. Ein Konsens ist, beginnt nun entstehen, dass unterstützt die Position von PSORS1 als näher an der Region Beherbergen HLA-C / HLA-B ist und unter Ausschluss CDSN und HCR. Ob jedoch PSORS1 ist ein klassisches MHC-Allel oder eine regulatorische Variante innerhalb dieser Region, auf noch nicht vereinbart wurde. Prädisponierende Polygenen könnte Auswirkungen auf das Immunsystem oder in Keratinozyten-Differenzierung beteiligt sein. Gemeinsame Varianten im SLC9A3R1 / NAT9 Region und Verlust eines potentiellen RUNX Bindungsstelle beschrieben worden sind, die potentiell Regulation der Immun Synapse beeinflussen könnten [12] .PSORS1 wird in der Haupt-Histokompatibilitäts-Komplexes liegt (MHC, Chromosom 6p21.3), Home der HLA) Gene. 17 Multiple HLA-Allele wurden mit Psoriasis, insbesondere HLA-B13, HLA-B37, HLA-B46, HLA-B57, HLA-Cw1, HLA-Cw6, HLA-DR7, HLA-und DQ9 verbunden. 10 Viele dieser Allele in einem Verknüpfungsungleichgewicht mit HLA-Cw6 (d.h. gefunden zusammen auf dem gleichen Chromosom als häufiger würde durch Zufall vorhergesagt werden). HLA-Cw6 hat gezeigt, konsequent die höchste relative Risiko für Psoriasis in der kaukasischen Bevölkerung [13].

4. Immunologische Faktoren bei Psoriasis

Beide angeborenen und erworbenen Immun Änderungen sind gedacht für die Entwicklung der psoriatischen Plaques verantwortlich zu sein. Verschiedene Typen von Helfer-T-Untergruppen, dendritische Zellen, dendritische Zellen plasmazytoiden sowie Langerhans’schen Zellen wurden gefunden, eine Rolle bei der Psoriasis spielt. Untersuchungen hatten bereits die Rolle der T-Zellen bei Psoriasis vorgeschlagen. Weitere Untersuchungen führten zu dem erfolgreichen Einsatz von T-Zell-Immunsuppressivum Cyclosporin A bei der Behandlung von Psoriasis Das Konzept, das T-Zell-Aktivierung ein Schlüsselereignis bei der Psoriasis ist weiter mit der erfolgreichen Verwendung von Anti-T-Zell-spezifische Arzneimittel in Form von anti gestärkt -CD3 und -CD4 monoklonale Antikörper in der Behandlung. Es besteht auch die Möglichkeit, dass die Psoriasis mit Ähnlichkeiten mit rheumatoider Arthritis eine organspezifische Autoimmunerkrankung sein können und Multiple Sklerose und der jüngsten Anwendung von sogenannten «ETIO-pathogene» Medikamente wie Methotrexat und alefacept schlägt Autoimmunität als ein wichtiger Faktor in der Pathogenese . [14].

5. Die histologische Merkmale der Psoriasis und ihre Immunologische Basis

Lichtmikroskopische Merkmale der Psoriasis sind drei vorherrschenden Gruppen der Änderungen: i) Epidermishyperplasie ii) Entzündungsinfiltrat und iii) Gefäßveränderungen. Alle diese Änderungen müssen von jeder Hypothese befriedigend erklärt werden, eine kritische Prüfung standhalten. Die epidermalen Veränderungen umfassen Keratinozyten-Hyperplasie, eine abgeschwächte oder fehlende granularen Zellschicht und beeinträchtigt Keratinozyten-Differenzierung und Reifung. Die Kombination dieser epidermalen Veränderungen führt zu den dicken schuppigen Plaques charakteristisch für Psoriasis [15]. Die entzündliche Infiltrat in der Dermis ist zu sehen, die Epidermis (Exozytose) einzufallen, und wird hauptsächlich von Th1 T-Helferzellen sowie die zytotoxische CD8 + Zellen. Darüber hinaus gibt es eine Infiltration von Neutrophilen, die dann wiederum die diagnostische histologische Eigenschaften spongiforme Pusteln von Kogoj und Munro microabscess zu bilden. Die dritte Änderung ist Gefäß- und besteht aus erhöhten Anzahl der Gefäße im oberflächlichen Gefäßplexus mit Verwindung von Gefäßen und interessanter venulization des Kapillarnetzes so dass die Gefäße HEV (High Venolen) werden [16].

Das Vorhandensein von T-Zellen in der entzündliches Infiltrat in psoriatischen Plaques angegeben offensichtlich eine immunvermittelte oder eine Autoimmunbasis für die Pathogenese der Psoriasis. Der Nachweis einer Immun Basis kommt aus der Forschung im Labor mit Versuchstieren sowie aus der klinischen Forschung und insbesondere die signifikante Regression der Krankheit mit den Gebrauch Immunsuppressiva wie Ciclosporin, die gegen T-Zellen wirken.

6. Maus-Modelle von Psoriasis und die Immun Grundlage der Krankheit

Es gibt keine Tiermodell, bei dem psoriatischen Läsionen de novo hergestellt werden. Zunächst humanisierten Maus-Modellen, in denen psoriatischer Haut wurde auf immundefizienten Mäuse xenotransplantiert wurde als Mittel verwendet, um die Immunwege zu untersuchen, um die Entwicklung und Auflösung von psoriatischen Läsionen führen. Wenn nicht-befallener (normal aussehende) Haut von Psoriasis-Patienten mit Superantigen-aktivierten Leukozyten injiziert und anschließend auf dieser Mäuse aufgepfropft, war es die Entwicklung neuer Läsionen auf der transplantierten Haut. Diese lieferten starke Hinweise darauf, dass T-Zellen eine zentrale Rolle in der Pathologie der Krankheit spielen. Später wurde ein neues Modell der Xenotransplantation entwickelt. Dies bedeutete nicht befallener Haut von Psoriasis-Patienten auf AGR129 Mäuse transplantiert werden (fehlende T- und B-Zellen und mit stark eingeschränkter NK-Zell-Antworten). Es zeigte sich, daß die nicht lesional transplantierten Hauttransplantaten auf AGR129 Mäuse spontan Haut läsionaler umgewandelt, was darauf hindeutet, dass alle Elemente für die Entwicklung von Psoriasis-Läsionen erforderlich vorhanden sind in nicht-lesional Haut. Diese Umwandlung wurde mit erhöhter Proliferation von T-Zellen verbunden, die ihren Wohnsitz in unbefallener Haut sind und eine erhöhte TNF-α-Produktion. All dies setzte sich für eine dominante Rolle von Zytokinen und T-Zellen bei der Pathogenese was auf eine Immun- oder Autoimmun Basis [17].

Valdmarson et al entdeckten, dass ein frühes Ereignis in den sich entwickelnden Läsionen der Psoriasis guttata war ein intrepidermal Zustrom von T-Zellen aktiviert, die HLA- DR + waren, CD4 +, während andererseits die Lösung Plaques von Psoriasis eine reduzierte intraepidermal Infiltration zeigten [18].

Es wurde jedoch Beweise von anderen Forschern hergestellt zeigen, dass CD8 + T-Zellen überwiegend in psoriatischen Epidermis und dass die Abnahme der Anzahl dieser Zellen in engem Zusammenhang mit Auflösung der Plaques nach der Behandlung wurde mehr waren. Aber unabhängig von der Phänotyp dieser T-Zellen, wurde vereinbart, dass sie aktiviert wurden, und dass sie HLA- DR +, äußerte die IL-2-Rezeptor CD25 und auch Zytokine IL-2 und γ-IFN beide in die beteiligt sind Aktivierung von T-Zellen [19]. Es wurde auch aus der Anwesenheit von aktivierten abgeleitet und proliferierenden dermalen dendritischen Antigen-präsentierenden Zellen die Anwesenheit von aktivierten und proliferierenden T-Speicherzellen, dass die Signale für diese Änderungen von der Haut selbst abgeleitet wurden [20].

Es wurde auch von verschiedenen Forscher festgestellt, dass die T-Zellen in Gegenwart in psoriatischen Plaques verschiedener Muster von Psoriasis beruht auf zwei verschiedene Gruppen von Cytokinen abgesondert. Mossman beispielsweise gefunden, daß eine Th1-Profil durch eine Dominanz von IL-2 angedeutet ist, IL-12 und γ-Interferon, während eine Th2-Profil durch das Vorherrschen von IL-4 angedeutet ist, IL-5 und IL-10 [21].

7. Angeborene Immunität bei Psoriasis

Die Rolle des angeborenen Immunsystems bei Psoriasis wird zunehmend als wichtig angesehen. Neutrophile werden in das Stratum corneum von psoriatischer Haut [22] zu finden. Da Neutrophile eine kurze Lebensdauer (ca. 3 Tage) haben, ihre stete Präsenz in der Epidermis legt nahe, dass sie ständig rekrutiert werden. Dendritische Zellen (DCs) sind in psoriatischen Läsionen erhöht und scheinen auch ihre Rolle in der T-Zell-Antwort zu spielen [23 & 24].

Subsets von DCs der Regel nicht in der Haut gefunden werden ebenfalls anwesend sein in psoriatischen Hautläsionen beobachtet. Plasmazytoide DCs sind potente Produzenten von IFN-α. das wird angenommen, bei der Auslösung Läsionsentwicklung ein Schlüssel Cytokin zu sein, und myeloide DCs, mit der Fähigkeit zur Sekretion TNF-α und induzierbare NO-Synthase, wurden auch in psoriatischer Haut beobachtet. Es gibt eine erhöhte Anzahl von reifen DCs aktiviert und in psoriatischen Läsionen was impliziert, dass diese Zellen andere Aspekte der Immunantwort stimulierenden werden kann. Angeborener Immunität ist mit der Produktion von proinflammatorischen Cytokinen oder primären verbunden. Die wichtigsten von ihnen sind IL-1α und TNF-α. Die Rolle von IL-1α ist unklar, wie Erkennung in Psoriasis-Läsionen widersprüchliche Ergebnisse gegeben hat. TNF-α ist in befallener Haut von Psoriasis-Patienten und in Synovia von Patienten mit Psoriasis-Arthritis [25] erhöht.

8. Natürliche Killerzellen (NK) und Psoriasis

NK-Zellen sind Lymphozyten, die allgemein als Teil des angeborenen Immunsystems sein. Sie sind für ihre Fähigkeit bekannt viral infizierte und Krebszellen zu töten; einschließlich sie aber auch eine Reihe von Cytokinen produzieren IFN-γ. TNF-α. und TGF-β. entweder NKp46 oder CD56 + CD3 — Zellen: sie können phänotypisch durch das Vorhandensein von bestimmten Oberflächenantigene definiert werden. Während die Rolle von NK-Zellen bei Psoriasis immer noch relativ unerforscht bleibt, gibt es Anzeichen dafür, dass diese Zellen zu Krankheiten beitragen kann. Ottaviani et al. festgestellt, dass die Entzündungsinfiltrat in psoriatischer Haut von 5-8% Zellen bestanden, die die NK-Zell-Phänotyp CD56 + CD3 ausgedrückt -. Die meisten von ihnen waren von der CD56 hell Teilmenge von NK-Zellen. Gedacht darzustellen sind unreife Zellen, CD56 helle Zellen weniger zytotoxische und geübter bei Zytokinsekretion im Vergleich zu CD56 dim NK-Zellen. Die Zellen, die in dem Infiltrat von Ottaviani et al. auch zum Ausdruck gebracht, die Aktivierung Antigen, CD69 und produziert große Mengen an IFN-γ in vitro in Antwort auf IL-2-Stimulation. Überstände aus diesen IL2-stimulierte NK-Zellen induzierte Aktivierung von Keratinozyten verursacht Hochregulation von MHC Klasse I-Molekülen und Induktion der Expression von ICAM1 und HLA-DR-Rezeptoren. Die Keratinozyten wurden ebenfalls zur Sekretion Chemokine beobachtet, dass NK-Zellen sind dafür bekannt, zu gewinnen (CXCL10, CCL5 und CCL20), wodurch ein Mechanismus der NK-Zell-Rekrutierung an der Haut Bereitstellen [26].

Mehr Gewicht wird auf die Möglichkeit einer Dysregulation des Immunsystems hinzugefügt, um eine Rolle bei der Psoriasis der eindrucksvoll gute Antwort nach der Behandlung mit TNF-α neutralisierenden Modalitäten zu spielen. Zum Beispiel in einem Kurs von Infliximab (Remicade ®) führt zu einer beeindruckenden Psoriasis Activity and Severity Index (PASI) 75 von 80%, was bedeutet, dass mindestens 80% der Patienten haben eine Abnahme von mindestens 75% ihrer Psoriasis Hautsymptome [ 27]

9. Neutrophile und Psoriasis

10. Die erworbene Immunität & Psoriasis

Im Gegensatz zu den Neutrophilen, die in allen psoriatischen Läsionen nicht dauerhaft vorhanden sind, eine erhöhte Anzahl von T-Lymphozyten ein sehr konsistenter Befund bei Psoriasis-Biopsien sind. Mit immunhistochemischen Färbung werden T-Lymphozyten in der gesamten Epidermis eingestreut zwischen Keratinozyten und in etwas größeren Mengen in der Dermis. In der Tat ist ein großer Anteil der dermal » mononukleären » Entzündungs ​​in Routineabschnitten gesehen Zellen ist auf T-Zell-Infiltration. T-Zell-Untergruppen sind nicht einheitlich in Psoriasis-Läsionen verteilt. Epidermal T-Zellen sind hauptsächlich CD8 + T-Zellen, mit einem signifikanten Anteil dieser für die Homing auf Epithelien durch die Expression des Integrins aeb7 spezialisierte Zellen, die mit Desmosomen zugehörigen E-Cadherin bindet. Dermal T-Lymphozyten sind eine Mischung von CD4 + und CD8 + Zellen mit CD4 + Vorherrschen ähnlich der im peripheren Blut gesehen. Die meisten T-Zellen in Hautläsionen sind Speicherzellen, die kutane Lymphozyten-Antigen (CLA), die Haut addressin auszudrücken. [27] Im Gegensatz dazu sind nur 10% der zirkulierenden T-Lymphozyten CLA +. Daher sind CLA + T-Zellen eindrucksvoll und selektiv an entzündlichen Psoriasis-Läsionen gezielte [29].

Obwohl ein Fallbericht 1979 vorgeschlagen, dass Cyclosporin A Psoriasis löschen konnte, wurde diese Krankheit im Allgemeinen eine primäre Störung der Keratinozyten in den frühen achtziger Jahren betrachtet werden. Eine direkte Rolle von T-Zellen bei der Pathogenese der Psoriasis wurde erstmals im Jahr 1983 vorgeschlagen, und es wurde gezeigt, unabhängig voneinander, dass der Ausbruch der psoriatischen Hautveränderungen mit epidermalen Zustrom von dendritischen Zellen zusammenfiel (DCs) und T-Zellen, und dass die Auflösung von psoriatischen Läsionen während der Phototherapie , insbesondere von der Oberhaut wurde durch Depletion von T-Zellen voraus. Die Wirksamkeit von Cyclosporin A bei der Psoriasis wurde anschließend in zwei unabhängigen Studien und Versuche mit anti-CD4 monoklonalem Antikörper und ein Interleukin-2-Toxin-Konjugat weiter unterstützt bestätigt, dass Psoriasis ist eine T-Zell-vermittelten Erkrankung. Diese T-Zell-spezifischen Behandlungen führte zur Normalisierung der Keratinozyten-Proliferation und Verdickung der Epidermis. Die Schlüsselrolle von T-Zellen bei Psoriasis wurde abschließend im Jahr 1996 demonstriert, als psoriatischen Läsionen durch die Injektion autologer T-Zellen in unbeteiligter psoriatischer Haut transplantiert SCID-Mäusen induziert wurden. Weiterhin wurde in diesem Modell gezeigt, daß psoriatische Läsionen durch Injektion gereinigter CD4 + T-Zellen in unbeteiligten psoriatischer Haut, aber keine Änderungen wurden bei CD8 gereinigt induziert werden konnte + T-Zellen injiziert wurden gesehen. Obwohl daher CD4 + T-Zellen zur Initiierung psoriatischen Läsionen wesentlich zu sein scheinen, können CD8 + T-Zellen eine wichtige Rolle in dem pathogenen Prozess als uninvolved psoriatischen Epidermis eine erhöhte Anzahl von CD8 + T-Zellen enthält, die in der Lage sein, können lokal mit Hilfe von zu proliferieren IL-7 und IL-15, Zytokine, die von Keratinozyten produziert werden [30].

11. Pathogenese von Gefäßveränderungen bei Psoriasis

Vascular endothelial growth factor (VEGF) wurde in der pathologischen Angiogenese beobachtet bei Psoriasis und anderen chronischen entzündlichen Hauterkrankungen beteiligt, die durch verstärkte Expression von VEGF durch epidermale Keratinozyten und der VEGF-Rezeptoren durch gewundene Mikrogefßen in der oberen Dermis gekennzeichnet sind. Darüber hinaus wurde die Anzahl der Mastzellen in der oberen Dermis signifikant in transgenen Haut erhöht. Leukozytenrollen und Haftung in postkapillären Haut Venolen stark erhöht, die sowohl nach auch Antikörper gegen E- und P-Selektin der Blockierung Injektion gehemmt waren, wurden in experimentellen Studien gesehen. Es zeigte sich auch, dass VEGF ein Wachstumsfaktor spezifisch für Blutgefäße, aber nicht Lymphgefäße, und dass die chronische orthotope Überexpression von VEGF in der Epidermis ist ausreichend Kardinal chronischer Entzündungen der Haut zu induzieren, eine molekulare Verbindung zwischen Angiogenese, Mastzell Bereitstellung Akkumulation und die Rekrutierung von Leukozyten zu Entzündungsherden.

Bereits in den 70er Jahren hatte Braverman eine elektronenmikroskopische Untersuchung der Ultrastruktur der Kapillarschlingen in der dermalen Papillen von psoriatischen Läsionen durchgeführt. Normale Haut papillär Gefäße sind arterielle in der Natur, sondern in Psoriasis diese Schiffe ändern, um eine venöse kapillare Struktur zu haben. Nach 3 Wochen von Goeckerman Therapie, die Morphologie der psoriatischen Kapillarschlingen von venösen Kapillaren geändert Kapillaren auf eine arterielle, die in den Papillen der normalen Haut zu finden sind. Diese Transformation wurde beobachtet, von 48 bis 72 Stunden nach dem Beginn der Therapie zu beginnen [31].

Vervierfachung der endothelialen mikrovaskulären Bett ist in der psoriatischen Haut berichtet, jedoch nicht in normaler Haut, wodurch die Bedeutung der Angiogenese in psoriasis bedeutet. Dermal mikrovaskulären Expansion mit abnormen Orientierung und Dilatation der Kapillaren in den Biopsien der psoriatischen Haut zeigte, dass die Krankheit war Angiogenese abhängig. Die Keratinozyten in den psoriatischen Hautläsionen wurden als Quelle von pro-angiogenen Cytokinen, die die Angiogenese induzieren erkannt, nämlich den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF). Andere allgemein anerkannte Zytokine wurden Endothelzellen stimulierenden Angiogenesefaktor (ESAF), Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α) und von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktoren (PDGF) und neu entdeckten VEGF-C, NGF und VWFR [32].

Psoriatischer Haut wird auch durch mikrovaskuläre Hyperpermeabilität und angioproliferation gekennzeichnet. Eine selektive Endothelzelle mitogen, die mikrovaskuläre Permeabilität verbessert, die hyperplastischen Epidermis psoriatischer Haut exprimiert Mengen von vaskulären Permeabilitätsfaktor (vascular endothelial growth factor VPF) auffallend erhöht. Außerdem sind zwei VPF-Rezeptoren, KDR und Flt-1, werden durch papilläre dermale mikrovaskuläre Endothelzellen überexprimiert. Der transformierende Wachstumsfaktor alpha (TGF-alpha), ein Zytokin, das auch in psoriatischen Epidermis, induziert VPF Genexpression durch kultivierten epidermalen Keratinozyten überexprimiert wird. VPF sezerniert von TGF-alpha-stimulierten Keratinozyten war bioaktiven, wie durch seine mitogene Wirkung auf dermalen mikrovaskulären Endothelzellen in vitro demonstriert. Zusammen legen diese Ergebnisse nahe, daß TGF-alpha VPF Expression in psoriasis durch einen autokrinen Mechanismus reguliert, was zu einer vaskulären Hyperpermeabilität und der Angiogenese [33].

12. Rolle der Keratinozyten in der Pathogenese der Psoriasis

Wie bereits erwähnt, ist es die Epidermishyperplasie zusammen mit anomalen Reifung von Keratinozyten, die zur Entwicklung der dicken schuppigen Plaques führt, die so charakteristisch für Psoriasis sind. Gottlieb AB vorgeschlagen, dass die epidermalen Veränderungen und die entzündliche Infiltrat, bestehend aus T-Zellen mit eingestreuten Neutrophilen zusammen mit den von beiden Keratinocyten und Leukocyten produzierten Zytokine verbunden sein können. Ihren Vorschlag beruhte teilweise auf der Tatsache, dass epidermale Keratinozyten und Acanthosis Mitosen oft in verzögerten Typ gesehen wurden, Überempfindlichkeitsreaktionen und nach der intradermalen Injektion von Interferon-gamma. Gamma-Interferon und seine induzierte Proteine ​​wurden in aktiver Psoriasis-Plaques nachgewiesen. Erhöhte Niveaus der Keratinozyten autokrine Cytokine, transformierender Wachstumsfaktor (TGF) -alpha und Interleukin (IL) -6 wurden in aktiven Plaques nachgewiesen. Die scheinbare Überexpression von IL-6 in hyperplastischen psoriatischer Gewebe kann Merkmale von Psoriasis erklären, die Keratinozytenproliferation Verknüpfung mit Immunaktivierung und Gewebeentzündung. Sowohl IL-6 und gamma-Interferon erhöhte TGF-alpha-Expression in normalen kultivierten Keratinozyten. Cytokine während Immunaktivierung und andere entzündliche Prozesse erzeugt wird, kann zu Epidermishyperplasie führen. Dies zeigte, dass Keratinozyten spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Erkrankung spielt [34].

Die Französisch Arbeiter Julien D auch vorgeschlagen, zuletzt, dass, da Psoriasis eine polymorphe Krankheit ist und ist ein Beispiel einer Interaktion von Suszeptibilitätsgene, immunologische Mechanismen und modifizierenden Faktoren, es nicht ratsam ist, an der Krankheit entweder als ausschließliche Störung der Immun aussehen System oder in einer isolierten primitiven Veränderung der epithelialen oder Stroma Hautzellen. Nach Ansicht des Autors, ist es wahrscheinlicher, dass verschiedene Kombinationen von selektiven Anomalien dieser beiden Kammern die zu den psoriatischen Phänotyp geben. Denn wenn in der einen Hand T-Zellen wesentlich bei der Entwicklung von psoriatischen Plaques sind, wird die Rolle der angeborenen Immunität in diesem Prozess besser erkannt und zahlreiche Psoriasis Anfälligkeit Gene sind an Immunität verbunden sind, auf der anderen Seite einige Faktoren die Anfälligkeit für primitive im Zusammenhang mit Anomalien der Keratinozyten und einige der jüngsten murine Modelle von Psoriasis werden zur Anpassung der Keratinozyten gezielte basiert [35].

In einer Erforschung in die biochemische Grundlage der psoriatischen Weg, Grove T, gefunden Anomalien in der Proteinexpression als Grundlage für abnorme Differenzierung und Hyperproliferation der Keratinozyten in psoriatischen Läsionen. Mindestens sechs Marker für anomalen Differenzierung der Keratinozyten gefunden wurden, und alle haben Auswirkungen in der Pathogenese der Erkrankung. Dazu gehören Abweichungen von Keratinozyten-Transglutaminase Typ I (TGase K), haut abgeleitet antileukoproteinase (Skalp), migration inhibitory factor-related protein-8 (MRP-8), Involucrin, Filaggrin und Keratin Ausdruck. epidermalen Wachstumsfaktor (EGF), Knochen-morphogenetischen Protein-6 (BMP-6), transformierender Wachstumsfaktor-alpha (TGF-a), Ornithin-Decarboxylase, Aktivierung: mehrere mögliche biochemischen Ursachen für die Überproduktion der Keratinozyten in psoriatischer Haut wurden gefunden Protein (AP1) und Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) [36].

13. Cytokine und Chemokine in der Pathogenese der Psoriasis

Sobald T-Zellen nach möglichen Begegnungen mit unbekannten Antigen aktiviert, lassen sie Zytokine spezifisch für T-Helfer-Typ 1 (TH1-Zellen). Diese Zellen wiederum spielen eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der Psoriasis. Beide aktivierten CD4 + und CD8 + T-Lymphozyten produzieren TH1 Zytokine. Key TH1-Typ-Zytokine in die Pathogenese der Psoriasis beteiligt sind, IFN-y, Interleukin (IL) -2, und TNF-a. IL-2 stimuliert die T-Lymphozytenwachstum und IL-2-Behandlung wird mit Psoriasis Flares verbunden. IFN-y kann durch die Stimulierung der Expression des anti-apoptotische Protein Bcl-x in diesen Zellen Apoptose von Keratinozyten hemmen. Dies kann der Schlüssel für die Keratinozyten-Hyperplasie in psoriatischen Läsionen zusammen mit TNF-α ist. Letzteres wird auch gedacht, für darlegt die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen aus T-Lymphozyten und Makrophagen, von Chemokinen aus Makrophagen und von Adhäsionsmolekülen von vaskulären Endothelzellen verantwortlich sein. Darüber hinaus verursachen TH1 Zytokine die Freisetzung von Zytokinen aus anderen Zellen [37]. Obwohl der Nachweis für die Th1-Profil stark war, IFN-γ, TNF-α und IL-12, aber nicht IL-4, IL-5 oder IL-10 wurden auch in psoriatischen Läsionen an der mRNA- und Proteinebene nachgewiesen . Dies legte nahe, Synergie zwischen IFN-γ und TNF-α in Bezug auf die Produktion von Adhäsionsmolekülen wie ICAM-1 und chemotaktischen Polypeptiden wie IL-8 oder Monocyten-chemotaktischen aktivierenden Faktor-1 (MCAF-1) [38]. Chemokine und Chemokin-Rezeptoren wurden auch in der Immunpathogenese der Psoriasis beteiligt werden entdeckt. Dazu gehören unter vielen anderen, CCL17, MIG, CXCL9 und RANTES (CCL5). Zusätzlich ist Stickstoffmonoxid vorhanden, die in erhöhten Mengen in psoriatischen Plaques vorhanden viele Wachstumsfaktoren zu einer angiogenen Gewebereaktion, begleitet beitragen können, einschließlich TGF-α, IGF-1, Keratinozyten-Wachstumsfaktor (KGF), VEGF, Nervenwachstums factor (NGF), Amphiregulin und IL-20 [39].

14. Umweltfaktoren und Psoriasis

Bei Nachweis einer genetischen Hintergrund, aber das mit dem verwirrenden Mangel an 100% ige Übereinstimmung bei eineiigen Zwillingsstudien und mit den Eruptionen von Psoriasis guttata oft durch eine Streptococcus pyogenes-Infektion sowie die Fülle von Studien vorausgeht zeigte auf immunvermittelte (möglicherweise Autoimmun- vermittelter) Entzündung, ist es kein Wunder, dass eine komplexe Erkrankung wie Psoriasis mit bekannt sein muss assoziiert oder möglicherweise durch Umweltfaktoren gefällt. Diese Umwelttriggerfaktoren können mechanische Verletzungen, UV-und chemische Verletzungen sein; verschiedene Infektionen; verschreibungspflichtigen Drogenkonsum; psychische Belastung; Rauchen; und anderen Faktoren. Die überzeugendsten von ihnen ist eine Infektion mit Streptokokken der Gruppe A. Streptokokken-Rachen-Infektionen häufig vorausgehen Ausbrüche von Psoriasis guttata, die zu einer chronischen Plaque-Psoriasis führen kann dann. Darüber hinaus ist Psoriasis guttata häufiger bei Personen mit einer Familiengeschichte von Plaque-Psoriasis. Eine neue Studie von 29 Patienten aus Großbritannien offenbart, dass alle Patienten mit Psoriasis guttata die HLA-Cw * 0602 allele.These gleichen HLA Assoziationen in chronischer Plaque Psoriasis gesehen getragen, die auch durch eine Infektion verschlimmert werden kann. Patienten mit Psoriasis können auch unterschiedliche klinische Merkmale je nachdem, ob sie sind HLA-Cw6 positiv oder negativ. Neben möglicherweise ein geringeres Erkrankungsalter hat, HLA-Cw * 0602-positiven Patienten berichtet über umfangreichere Plaques haben ihre Arme, Beine und Rumpf, schwerer Krankheit, höhere Inzidenz des Köbner Phänomen, berichtet immer häufiger, dass ihre Psoriasis bekam schlimmer noch während oder nach dem Rachen-Infektionen und häufiger eine positive Reaktion auf Sonnenlicht hatte. Im Gegensatz dazu sind dystrophische Nagelveränderungen und psoriatischer Arthritis berichtet häufiger in Cw6-negativen Patienten [40] sein.

Deluvio et al (2006) untersuchte die Beziehung von Streptococcus pyogenes Angina mit Psoriasis. Mit TCR-Analyse, versuchten sie, eine Verbindung zwischen Streptokokken-Angina und der T-Zell-vermittelte Autoimmunreaktion bei der Psoriasis zu identifizieren. Sie verglichen die TCR-Verwendung von psoriatischen Hautläsionen, Blut, Mandeln und tonsillar fraktioniert T-Zellen gemäß der Expression der Haut-Adresse in "kutane Lymphozyten-assoziierte Ag" (CLA). Sie fanden, dass Klone von T-Zellen in der Kehle von mindestens einer ihrer drei Streptokokken-Patienten waren ähnlich den T-Zell-Klone in der psoriatischen Läsion. Denn nach Tonsillektomie in allen drei ihrer Patienten gelöscht Psoriasis schlossen sie, dass T-Zellen psoriatischer Entzündung zu Streptokokken-Angina verbinden kann. Sie deuten darauf hin, dass die chronische Streptokokken Immun Stimulus innerhalb der Tonsillen als Quelle für pathogene T-Zellen in poststreptococcal Störungen wirken könnten, und sie können helfen, zu erklären, warum mit Tonsillektomie diese Quelle zu beseitigen Streptokokken-induzierten Folgeerkrankungen verbessern kann [41].

15. Köbner-Phänomen

Das Köbner Phänomen wird als «die Entwicklung der Psoriasis an den Standorten der traumatisierten Haut ‘definiert. Die «Alles-oder-Nichts-Prinzip» bedeutet, dass, wenn Psoriasis in einem Bereich der Verletzung auftritt, werden alle verletzten Bereiche Psoriasis oder umgekehrt zu entwickeln. Dieses Prinzip wurde jedoch widerlegt durch Kalayciyan et al, die auf zweiundsechzig Patienten mit Psoriasis eine Studie tat. Die mediale Aspekte beider Unterarme, ohne Läsionen wurden unter Verwendung von zwei Sätzen von in einem Winkel von 30 Grad von fünf 30-Gauge-Nadeln gestochen, mit 2-cm-Intervallen. An den Tagen 14 und 28 wurden die Patienten die Unterarme auf das Vorhandensein eines typischen Plaque von weißen Schuppen auf erythematösem Papel geprüft. Am Tag 28, 45 Patienten (72,5%) hatten einen negativen Köbner Reaktion in allen Prick-Sites während 1 Patienten (1,6%) hatten psoriatischer Papeln in 10 von 10 Prick-Sites. Der Rest der Patienten (n = 16, 25,8%) hatten zwischen 1 und 9 Papeln in Nummer. Dies deutet darauf hin, dass die «alles oder nichts» -Prinzip nicht mit Köbner Phänomen [42] in psoriatischer Patienten funktioniert.

16. Fazit

Seit Jahrzehnten die laufende Kontroverse über die molekulare Natur, Choreographie und Hierarchie dieser komplexen Interaktionen z.B. zwischen epidermalen Keratinozyten, T-Zellen, Neutrophile, Endothelzellen und sensorischen Nerven hat als treibende Kraft treibt Investigative Dermatology immer wieder zu neuen Horizonten serviert. Es gibt keine Frage, die zum Verständnis der zellulären Immunologie und Biologie der Psoriasis Fortschritte, wenn sie mit der Biotechnologie Revolution gekoppelt und rasche Fortschritte aus menschlichem genetischen Studien von Autoimmunität, haben verbesserte Einblicke in die Ursachen und die Behandlung von Psoriasis.

Die Erkrankung beginnt mit der Aktivierung von T-Lymphozyten mit einem unbekannten Antigen oder Genprodukt. T-Zell-Aktivierung ist abhängig von der mit APC (Antigen-präsentierenden Zelle) binden. T-Zellen exprimieren die Zellen-Rezeptor als TCR (T-Zell-Rezeptor) bekannt, die das Peptid erkennt im Hain des MHC-Komplexes durch die APC präsentiert. Das Antigen stimulierte Aktivierung führt zur Umwandlung von naiven T-Zellen in einer Antigen-spezifischen Zelle, die in eine Speicherzelle zu entwickeln kann, die im Körper zirkulieren. Nach der Aktivierung von T-Zellen, einer Kaskade von Zytokinen viz. GMCSF (Granulocyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor), EGF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23, Fractalkine, TNF-α usw. werden durch die aktivierten T-Zellen sekretiert wird. Aufgrund Wirkung dieser Zytokine ist Keratinozyten-Proliferation, Migration von Neutrophilen, Potenzierung der Th-1-Typ-Antwort, Angiogenese, Hochregulierung von Adhäsionsmolekülen und epidermale Hyperplasie [43].

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